13歳以上の人々をすべて消し去る奇妙な病気が発生した後、人類は隠れた野心的な吸血鬼の支配下に置かれる。彼らは残された生存者を守ると主張し、その代わりに血を要求する。これらの夜行性の存在は権力を掌握し、残された人々に服従させる専制的な秩序を確立する。
救われた者の中には、ユウイチロウとミカエラ・ヒャクヤという二人の少年がいる。彼らは孤児院から救出され、家族とみなす他の子供たちとともに暮らしている。彼らは狭い居住空間で過ごさせられ、最小限の食糧しか与えられず、残酷な吸血鬼に畜生のように扱われる。こうした抑圧にうんざりしたミカエラは大胆な脱走計画を立てるが、最終的に失敗する。唯一ユウイチロウだけが脱走を生き延び、後にムーンデーモン・カンパニー――日本全国で吸血鬼を狩る任務を担う特殊部隊に救出され、最先端技術で武装している。
数年後、ユウイチロウは日本帝国デーモン軍の兵士となり、血族を殺したモンスターに対して復讐を誓うが、その報いの代価は未だ不確定である。
『終わりのセラフ』は、ポストアポカリプスの少年向けアニメであり、圧倒的な困難を乗り越えながら友情と忠誠の絆を築きつつ、復讐への旅路を描く。
