地球のかつて緑豊かな谷とサファイア色の海は、拡張主義的ガミラス帝国が発射した惑星爆弾の容赦ない連続攻撃によって荒廃した無人地帯へと変わった。2199年までに、人類は残存する放射線から身を守るため地下都市へと逃れた。
しかし希望は残っている。遠隔の惑星イスクァンダルは、コズモリバースシステムを通じて地球の被放射線領域を治癒できる最終救済策を提供している。イスクァンダルからこの装置を確保するための最後の手段として、地球防衛軍は残りすべての資産をヤマトに投入した。ヤマトは、尽きることのないウェーブモーションエンジンを動力源とする最先端戦艦である。
新人将校のSusumu Kodaiからベテラン司令官のJuuzou Okitaまで、ヤマトの乗組員は多様な戦場経験を持つ個々人で構成されている。これらの違いにもかかわらず、彼らは一つの目的を共有している。168,000光年という危険な旅路を終え、イスクァンダルへ到達し、人類を迫り来る絶滅から救うこと。
