Чтобы обеспечить свою кампанию по всей Японии, беспощадный воевода Дайго Кагемицу предлагает отдать своему нерожденному сыну 48 демонам. Демоны соглашаются, и на следующий день младенец появляется с несколькими отсутствующими конечностями и безжалостно бросается в реку.
Пятнадцать лет спустя отважный юноша по имени Дороро пытается выжить в условиях голода и тирании самураев в бедном, разрушенном войной селении. После того как он провоцирует банду грубых людей, Дороро подвергается нападению, но появляется тень, утверждая, что чувствует рядом духи. На самом деле из воды вырывается монстр, и незнакомец снимает свои протезы рук, раскрывая скрытые лезвия, и разрезает зверя до смерти, исчезая после этого.
В тот вечер, когда странник бродит по лесу, Дороро следует за ним и обещает остаться с ним. Мужчина — Якимару — признается, что демоны забрали большую часть его тела и, несмотря на надежду на тихую жизнь, он не может избежать их беспощадного преследования. Тем не менее Дороро решительно хочет сопровождать его.
Так Якимару путешествует по всей Японии со своим новым союзником и щенком по имени Нота, сталкиваясь с жестокостью как огня, так и человечества.