Сюжет разворачивается осенью 2005 года, год после кульминационных событий Resident Evil 4. По причинам, пока неясным, неживые существа внезапно появляются в крупном аэропорту Соединенных Штатов, вызывая опасения относительно немедленного широкомасштабного вспышки, которая могла бы разрушить миллионы и парализовать инфраструктуру.